Covid-19 aşıları üzerine bazı sorular_ Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK_ BirGün Gazetesi, 28 Aralık 2020

Covid-19 aşıları üzerine bazı sorular- 2 yazı

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK*

BirGün Gazetesi, 28 Aralık 2020

https://www.birgun.net/haber/covid-19-asilari-uzerine-bazi-sorular-1-328228

COVID-19 pandemik salgını, gerek küresel düzeyde gerekse de ülkemizde olanca hızıyla devam ediyor. Binlerce insan ya hayatını kaybetmekte ya da hastalık nedeniyle günlerce yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) kalarak hayatları çekilmez hale gelmektedir. Aynı zamanda, küresel düzeyde sosyoekonomik ve sosyokültürel yıkımlar, insanlığı ciddi bir şekilde tehdit etmektedir. Bu pandemik salgının yarattığı tahrip edici etkilerden kurtulmanın yolu, etkili ve güvenli aşıların bir an önce kitlelere uygulanmaya başlamasıdır. Bunun dışında SARS-CoV-2 virüsünün geçireceği spontane mutasyonlarla etkisini yitirmesi, yani sönümlenmesidir (tıpkı 2003’teki SARS-CoV gibi).

Tüm insanlığın umutla beklediği, FDA ve EMA gibi kurumların izin verdiği, halen ABD, Latin Amerika ve bazı Avrupa ülkelerinde uygulamaya sokulan Covid-19 aşılarına dair aşağıdaki sorulara bilimsel temelde yanıt verilmelidir:

1- Öngörülüp, beklenen yararlar ne olacaktır? Neleri bilemiyoruz? Ve en kötü senaryo olarak, yeni mutasyonlar nelere neden olabilecektir?

2- Ülkemize özgün klinik süreç nasıl gidiyor? Bilimsel öğretilerle mi? Yoksa?

3-Aşılamalar sonrası ülkemizde süreç nasıl olmalıdır?

Bu soruları sırasıyla temel halk sağlığı ve aşı epidemiyolojisi bilimi ile koronavirüs-immün yanıt eksenindeki verilerle yanıtlayalım.

► Covid-19 aşıları ne gibi yararlar getirecek?

Küresel düzeyde faz-4 uygulamalarına öncelikle sokulan RNA bazlı aşılar (ABD/Moderna ve Almanya/BioNTech-Comirnaty) ve sadece inaktif aşı olarak Çin/Sinovac’in Covid-19 enfeksiyon olgu sayısını ve enfeksiyon hastalığının progresyonunu ve şiddetini (hafif, orta, şiddetli) ve süresini etkileyeceği, can kayıplarını ve hastanelerde YBÜ ve servis yatışlarını azaltacağı öngörülmektedir. Biz buna aşı epidemiyolojinde insan kitlelerinin bu duyarlılıklarının üzerine biyolojik aşı etkinliği (vaccine effect) diyoruz. Ayrıca bu öngörülerin dışında sağlık sistemi hizmetlerinin (poliklinik, servis ve YBÜ) tıkanması önlenebilecek ve sağlık sistemi rahatlayacaktır. Ve tüm bunlarla birlikte toplumun sosyoekonomik ve sosyokültürel değerlerinin artışı ile moral ve motivasyon yükselecek, spor, kültür ve sanat etkinlikleri de giderek artacaktır.

► Aşıların faz 1-3 klinik evrelerinden neleri bilemiyoruz?

Aşılanan bir bireyde aşılama sonrası bulaştırıcılık süresi veya derecesinin azaltılması en önemli beklentilerden biridir. Ancak mevcut faz-4 aşamasına gelmiş Çin/Sinovac aşısı başta olmak üzere diğer RNA ve vektöriyel aşıların uygulanmasından sonra başka kişilere yeni SARS-CoV-2 bulaşlarının olup olmayacağı hususu en önemli sorunların başında gelmektedir. Geçmiş faz 1-3 dönemi içinde henüz yeterli süreye sahip olunamamaya bağlı bilinemeyen ve şimdiden kestirilemeyen çok önemli hususlar şöyle:

► AŞILAMA SONRASI AŞININ BULAŞTIRICILIK ÜZERİNE ETKİSİ: Aşı etkinliği ile Covid-19 sendromu sayısındaki azalma ve sendromun derecesinin hafiflemesini bekliyoruz ancak; bu kişilerin aşılama sonrası farklı düzeyde hasta olmama durumlarını takiben başkalarına (çevresine veya ikincil kişilere) bulaştırıcılık hususu yani, aşının bulaştırıcılık üzerine etkisi (azaltma/yok etme/hiç etki yapmama) bilinemiyor (bilimsel kanaatim 2’nci ve 3’üncü kişilere bulaştıracağı yönünde). Örneğin; bir kişi aşılı ise yine de SARS-CoV-2 virüsüyle enfekte olacak ancak hastalığı ya hafif ya da ağır hasta olmadan geçirecek. Fakat yanındaki ikinci kişiyi veya başkalarına enfekte edip etmeyeceği şu an için bilimsel olarak bilinmiyor. Çünkü henüz erken ve bunu gözlemlemek için yeterli süre geçmedi.

► AŞI ETKİLİĞİ ÜZERİNE: Bir başka bilinemeyen ve kestirilemeyen husus ise aşı etkililiğidir (Aşı etkinliğinden farklı). Bu ne demek? Faz-4’e kadar aşı etkinlikleri aşı firmalarınca belli oranlarda açıklandı (Yüzde 95, yüzde 94,1, yüzde 70 gibi). Bu etkinlikler ideal klinik deneylerden elde edildi. Bu evrelerde yüzde 2 ile 50 arasında aşı başarısızlığı gelişebilir. Bu çok normaldir (DSÖ bile yüzde 50 aşı etkinliğini yeterli görüyor). Aşı etkililiği ise gerçek hayatta yani faz-4 evresinde milyonlarca kişinin aşılandığı süreçte depolama, taşıma, uygulama vb. ile ilgili koşullarla topluma uygulanacak aşı kapsayıcılığı (83 milyonluk Türkiye’de olabildiğince 18 yaş üstü en yüksek sayıda kişinin aşılanması demek… Bunun azlığı ve genişliği çok önemli) ile ilgili olarak aşının etkisini sürdürmesi ya da sürdürememesidir. Aşı etkililiğini somutlarsak Türkiye’de sadece 20 bin değil, milyonlarca kişi aşılandığında Çin/Sinovac aşısının Covid-19 hastalığından ne kadar koruduğudur. Buna aynı zamanda “saha etkinliği” de diyoruz. Aşı etkililiği aşının hem direkt etkisini (hastalık insidansını azaltma) hem de indirekt etkisini (hastalık sonrası bulaşı azaltma) temel alır. Gerek Çin/Sinovac aşısı gerekse diğer üç faz-3 evresini tamamlamış RNA bazlı veya vektöriyel Covid-19 aşılarının biyolojik koruyucu etkinliği (firmalarca yayınlanan yüzde oranları) olsa da aşının bulaşıcılık üzerine etkisi ile aşı etkililiği bilinemediği için mevcut Covid-19 aşılarının birleşik etkisinin (combinated effect) ne olacağı öngörülememektedir. Bu da aşılarda halk sağlığı açısından ciddi bir değerlendirme ölçütü olduğundan birleşik etki belirsizliği önemli bir handikaptır. Yani, Çin/Sinovac aşısının aşı etkililiği nedir sorusu önümüzdeki günlerde Türkiye’nin en temel gündemi olacaktır.

► EN KÖTÜ SENARYO: İngiltere ve Avrupa ülkeleri ile Güney Afrika’da görülen ve giderek arttığı bildirilen remutant SARS-CoV-2 virüsünün en önemli akciğer-alveol ve diğer dokulardaki ACE-II bağlanma bölgeleri olan Spike/RBD ve S2-P (füzyon) bölgelerindeki çoklu mutasyonlar son gelişmedir. Bunlar şu an bulaştırıcılığı artırma açısından ciddi sorun olsalar da hastalık oluşturma ve ölüm üzerine etkileri bilinmemektedir. Ancak bu özelliklerin önümüzdeki faz-4 aşamasında sorun olamayacağı anlamına gelmez. Zira RNA virüsleri olarak hem mutasyona çok açık olmaları, bulaşlarını artırdıkça, terapötik immün plazma ya da monoklonal antikor temelli konvalesan tedavilere maruz kaldıkça veya indirekt etkili antivirallerin etkilerini gördükçe yeni çoklu mutasyonlara gitmeleri kaçınılmazdır. Bu durum hiç istemediğimiz bir tablodur. Bu, sil baştan demektir. Gerçi RNA bazlı aşıları üreten BioNTech ve Moderna bu sorunu kolayca çözebileceklerini belirtiyorlar ancak bu sanıldığı kadar kolay olmayabilecektir.

YARIN: Ülkemize özgül olarak Sınovac aşısının klinik süreçleri nasıl gidiyor? Aşılamalar sonrası ülkemizde süreç nasıl olmalı?

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK

  

Covid-19 aşıları üzerine bazı sorular-(2)

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK*

BirGün Gazetesi, 29 Aralık 2020

https://www.birgun.net/haber/covid-19-asilari-uzerine-bazi-sorular-2-328356

 ÜLKEMİZE özgül olarak Çin/Sinovac aşısının klinik süreçleri (faz-3) nasıl gidiyor? Bilimsel öğretilerle mi?

Çin/Sinovac aşısı faz-3 aşama çalışmasını yürüten arkadaşlar konularında uzman ve yetkin bilim insanlarıdır. Ancak bu süreçte en dikkat çekici iki husus, bu çalışma sürecine gölge düşürür nitelikte olmuştur. Birinci ve en önemlisi; 24 Aralık’ta tarihinde Sağlık Bakanı ve Çin/Sinovac aşısı çalışma koordinatörü bilim insanının “interim” ara rapor niteliğinde Çin/Sinovac aşısının aşı etkinliğini yüzde 91,4 olarak, 29 tanımlanmış Covid-19 olgusu üzerinden yazılı ve görsel basına açıklamışlardır. Aşı etkinliği ara raporu vermek için bu tanımlanmış covıd-19 olgu sayısı yeterli değildir. Bunun en azından yüzde 50 yani 60-70 tanımlanmış Covid-19 olgusu üzerinden yapılması uygundur. Ancak nedeni belli olmayan şekilde (siyasi saik?) 29 olgu üzerinden yapılmıştır. İkinci önemli husus ise; bu çalışmaya davet edilen Ankara Üniversite’sinden bir bilim insanının kod kırmaya (Kod Kırma: Aşı ve Plasebo grubuna seçilen olguların kendilerine aşı ya da aşı dışı ürünün hangisinin verildiğini bilmemeleriyle birlikte, aşı yapanın da bilmemesi, sadece koordinatörün bunu bilmesi ve bu şekilde yürütülen süreçte yeterli tanımlanmış Covid-19 olgu sayısına ulaşıldığında koordinatörün aşının ya da aşı dışı ürünün kimlere yapıldığını açıkça ortaya koymasıdır. Buna aşı epidemiyolojisinde kod kırma denilmektedir) dönük antikor testini erken yaptırması ve yüksek antikor düzeyine sahip olduğunu açıkça basına ifade ederek körleme kuralını ihlal etmesi ve bu hususun kendisine iletilmediğine ilişkin iddialarıdır. Sadece tek kişi de olsa bu husus da kabul edilebilir değildir. Bu bile Çin /Sinovac faz-3 evre çalışmasındaki aşı ve Plasebo grubu kod uygulamasındaki ciddiyet eksikliği göstermesi bakımından düşündürücüdür.

Çin/Sinovac aşısıyla ilgili ülkemize özgü bu iki önemli husus dışında dikkat çekici ve düşündürücü henüz yanıtları alınamayan diğer global sorunlar ise şöyle: Endonezya’dan Çin/Sinovac aşısı ile ilgili “interim” (ara raporunda) aşı etkinliğinin yüzde 97 olarak açıklanması, ancak kaç tanımlanmış Covid-19 olgusu üzerinden bu sonuca varıldığı belirtilmeyerek, bilimsel bir dergide hakem onayından geçerek yayınlanmamasıdır. Diğer bir husus ise Brezilya’da bu aşının faz-3 evre çalışmaları uzunca bir süredir devam ediyor olmasına karşın halen doğrulanmış Covid-19 olgu sayıları üzerinden aşı etkinliğinin bildirilmemiş olmasıdır. Sadece Brezilya Sağlık Bakanı’nın açıklamasında yüzde 50’nin üzerinde bir etkinlik olduğunu, ancak yüzde 90’lara halen ulaşılamadığı belirtilmiştir. Diğer RNA bazlı Almanya/BioNTech-Comirnaty aşısının ara raporunda 94 tanımlanmış Covid-19 olgusu üzerinden yüzde 90 olarak aşı etkinliği açıklanmış, nihai aşı etkinliği ise yüzde 95 olarak 170 tanımlanmış Covıd-19 olgusu üzerinden yayınlanmıştır. Yine vektöriyel bazlı İngiltere/Oxford-AztraZeneca aşısının The Lancet Infectious Diseases dergisinde belirtilen ara raporunda 131 tanımlanmış Covid-19 olgusu üzerinden yüzde 77,1 olarak yayınlanmıştır. Yine ABD/Moderna’nın RNA bazlı aşısı toplam 196 tanımlanmış Covid-19 olgusu üzerinden yüzde 94,1 olarak “interim” olarak açıklanmış, ancak; halen uluslararası hakemli bir dergide yayınlanmamıştır.

Görüldüğü üzere faz-3 evresini tamamlamış ya da faz-3 evresinde süre giden Covid-19 aşılarında aşı etkinliği için tanımlanmış Covid-19 olgu sayıları oldukça yüksektir (90-100 ve üstü civarındadır) ülkemizde ise en az sayıda 29 tanımlanmış Covid-19 olgusu ile yüzde 91,4 olarak açıklanması çok erkendir. Hele ki bakanlığın aldığı acil kullanım onamı (AKO) 10/a maddesini göz önüne alırsak, bu 29 olgu üzerinden yüzde 91,4 aşı etkinliği ile geniş kitlelere aşı uygulamasına 15 günlük biyogüvenlik testleri ve faz-3 aşı çalışma sonuçlarını yayınlamadan başlatmak geri dönüşü olmayan bazı hayati sıkıntılara ve bazı komplikasyonlara (Alerjik reaksiyonlar ve öngörülemeyen yeni komplikasyonlar) neden olabilecektir.

♦ Aşılamalar sonrası ülkemizde süreç nasıl olmalıdır?

Çin/Sinovac aşısı bugünkü koşullarda herhangi olağanüstü bir neden olmazsa bakanlık kararıyla milyonlarca kişiye uygulanacaktır. Peki, aşı uygulaması sonrası süreç nasıl olmalıdır? Türkiye sağlık sistemi ve bilim dünyası süreçte nasıl rol almalıdır? 11 Mart ile 26 Aralık arasındaki gibi pandemik salgın yürütme süreci olursa çok ciddi klinik ve sosyal sıkıntılar gelişebilir. Bu sıkıntıların oluşmaması için:

1)Bakanlık başta olmak üzere üniversiteler ve sağlık hizmet birimleri ile TTB ile diğer sağlık hizmeti temsilcileri ile çok ciddi bir faz-4 evresi istenmeyen etkileri ve aşı etkililiği gözlem ve izlem sistemi kurulmalıdır.

2)Aşı etkililiğinde ve toplumsal bağışıklık eşiğinin belirlenmesinde R0 (Temel çoğalma/üreme sayısı) ve Re (Etkili çoğalma/üreme sayısı) değerleri periyodik olarak hesaplanmalı ve değerlendirilmelidir. R0 ve Re değerleri 1’in altına ininceye kadar…

3) Küresel düzeyde SARS-CoV-2 virüsünde gelişen spontane önemli mutasyonlardan mevcut aşıların etkinliklerini yitirmesiyle dolaşımda olan dirençli remutant virüslerin ulusal düzeyde izlenmesi şarttır.

4) Çin/ Sinovac faz-3 evresinde plasebo olan kişilerin kod kırılması sonrasında etik yönden belirli hemen aşılama programına alınması gereklidir.

5) Aşı olan kişilerin SARS-CoV-2 IgG antikoru miktarları kantitatif (sayısal) yönden izlenmeleri ve bu testin güvenilir ve bilimselliği kabul edilen başta üniversiteler/tıp fakülteleri ve bakanlık eğitim araştırma hastanelerinin mikrobiyoloji laboratuvarında uzmanların gözetiminde yapılmasının gerekliliği ortadadır.

6) Koronavirüsler 2003/SARS-CoV ve 2012/MERS-CoV salgınları sonrasında reenfeksiyonların (tekrarlayıcı ikincil enfeksiyonlar) gelişmesi ve IgG antikor yanıtlarının belirli bir sürede (bu iki virüste 1-2 yılda düşmektedir) azalması biliniyor. Buna karşın SARS-CoV-2’de bağışıklanma ile ilgili bu IgG antikorlarının daha kısa sürede 3-6 ay arası düştüğü yayınlarda bildirildiği (benim de sahadan yaptığım bir gözlem) ve reenfeksiyon olguları olgular düzeyinde bildirildiği için “5’inci maddedeki” belirtilen husus daha da çok önem kazanmaktadır.

7) Başta ülkemizde uygulanacak Çin/Sinovac aşısı olmak üzere mevcut diğer Covid-19 aşılarının yüzde 100 aşı etkinliği olmadığından ve aşılama etkililikleri de henüz bilinemediğinden ve kestirilemediğinden ayrıca aşıların toplumdaki uygulanma oranını tanımlayan aşı kapsayıcılığı şimdiden öngörülemediğinden toplumsal bağışıklığın yeterli düzeye gelip gelmediği ve süresinin ne olacağını kestirmek şimdiden ifade etmek çok zordur. Salgında ciddi ve kararlı bir mücadele için primer aşı başarısızlığı (aşılılarda bağışık yanıtın hiç gelişmemesi) ve gelişen bağışık yanıtın zamanla kaybolması faktörlerini göz önüne alarak çok ciddi ve birçok merkezden tek merkeze online veri akışının sağlanması gereklidir. Bunların yapılması ile pandeminin sonlandırılması için toplum bağışıklığının istenilen düzeye gelip gelmediğinin değerlendirilmesi daha sağlıklı yapılabilecektir. Ciddi bir toplum bağışıklığı başarısızlığı halinde veya istanilen toplum bağışıklığı sağlanıncaya kadar gerekiyorsa yeni ve ek önlemlere başvurulabilir veya mevcut süreçlerde zaten sürdürülen ya da aşılama sonrası da maske-mesafe-dezenfeksiyon gibi bulaşı önleyici konvansiyonel tedbirlerin sürdürülmesinde mutlak yarar olduğu ve gerekirse de belli süreler (en az üç hafta) için tam kapanmanın gündeme getirilmesinden kaçınmamak gerektiği kanaatindeyim.

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK*

*İÜ-C, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji AD Öğretim Üyesi, İBB Bilim Kurulu Üyesi

 

Covid-19 aşıları üzerine bazı sorular

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK*